2026年10月23日，中国医学科学院基础医学研究所王琳团队在Journal of the American Chemical Society（美国化学会志）杂志发表了题为“MetaTag: A Biochemical Reaction-Guided Design Strategy for New Metabolite Discovery”（MetaTag：生化反应引导的新代谢物发现策略）的研究论文。该研究提出了一套生化反应引导的新型代谢物发现策略MetaTag，并完成了从反应规则筛选、虚拟库构建、实体化合物合成到体内筛查和功能验证的完整流程：研究筛选高浓度、高通量代谢分子为底物，通过自由组合化学合成方法建立约2000个新代谢物的指纹图谱数据库，绘制出其在组织中的特异性分布及参与的器官间互作图谱，鉴定N-丙酰牛磺酸为棕色脂肪细胞氧化还原与碳代谢的调节因子。
非靶向代谢组学中大量未知信号即代谢组“暗物质”的解析是极具争论的焦点。传统代谢组分析方法基于已有数据库和算法开发，缺少可独立验证的生化约束；反向代谢组学通过合成候选分子并在生物样本中筛查，为新代谢物的发掘提供了新思路，但候选分子从何而来缺乏系统依据。
研究团队发现，其研发的MetaTag利用KEGG酶促反应规则和高丰度、快周转的内源代谢物来定义“生物学上更可能发生的化学空间”，将候选分子限制在已知酶促反应可能产生的结合物范围内，再通过自由组合化学合成和建立指纹图谱数据库将其转化为可跨样本验证的化学实体。
MetaTag的意义不仅在于一次性发现若干新代谢物，更在于提供了一套可扩展、可复用的未知代谢物发现范式。当前版本仅覆盖N-酰化和N-烷基化，未来将扩展至糖基化、磷酸化、磺化以及氧化还原酶、裂解酶、异构酶等反应类型，并可结合组织特异性酶表达数据提高候选分子的生理相关性。相应公开的指纹图谱数据库及化合物表征资源可作为代谢组学领域的共享资源，支持不同实验场景下的新代谢物鉴定和跨实验室比较。研究还提示，新发现代谢物并非仅来自微生物相关代谢，相当一部分来自氨基酸、TCA循环等宿主核心代谢枢纽；N-丙酰牛磺酸的细胞功能进一步说明，未注释代谢物可能参与氧化还原和能量代谢调控，提示代谢组暗物质中存在新的调控节点和干预靶点。总体而言，MetaTag将代谢组暗物质从“分析残余”转化为可计算、可合成、可验证的发现空间，为功能代谢组学、生理机制研究和潜在新靶点发现提供了新的技术路径。
图. MetaTag策略示意图
研究工作得到国家重点研发计划（2025YFA1805200）、国家自然科学基金（22574174）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2025-I2M-XHJC-023, 2026-I2M-SXZX4-06）、中央高校基本科研业务费专项资金（2021-RC350-008）等项目支持。中国医学科学院基础医学研究所王琳教授、西安石油大学王嗣昌教授、中科院上海营养与健康研究所杨立峰研究员、北京大学陈知行教授为论文共同通讯作者，博士后李聪、实验室科研助理徐芊睿和西安石油大学硕士研究生张莉英为论文的共同第一作者。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c09579
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