2026年9月2日，中国医学科学院药用植物研究所联合上海中医药大学、中国科学院杭州医学研究所等单位共同在 PNAS 发表题为“Targeting CTGF⁺ cancerassociated fibroblasts disrupts tumorstroma crosstalk in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文。该研究报道了借助单细胞RNA测序鉴定出一类全新的促肿瘤CAF亚群——CTGF⁺ CAFs，筛选并经过结构优化得到小分子抑制剂QX0346，直接靶向CTGF蛋白，破坏CTGF/TGFβ1信号轴，抑制胞外基质沉积及促炎促肿瘤细胞因子释放，重塑肿瘤微环境，并且与抗PDL1免疫检查点治疗产生显著协同抗肿瘤效果，为胰腺癌纤维化微环境靶向治疗提供全新先导化合物与治疗思路。
胰腺导管腺癌（PDAC）以极度致密纤维化的肿瘤微环境为核心特征，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是介导该病理表型的核心细胞类群，然而CAFs存在高度异质性，既往泛CAF靶向干预策略始终未能在临床上获得理想生存获益，精准界定具有关键促癌功能的CAF亚群并开发靶向分子是当前PDAC治疗领域亟须突破的瓶颈。
为解析具有关键促癌功能的CAF亚群，研究团队首先通过整合分析TCGA队列与覆盖24例原发PDAC、11例正常胰腺对照、总计57619个细胞的单细胞转录组测序数据，将CTGF鉴定为一群功能活跃、分泌表型显著的炎性CAF亚群的特异性标志物，后续多重免疫组化染色证实该CTGF⁺ CAFs亚群在PDAC组织中显著富集，且其丰度随肿瘤分期进展同步升高；体外功能实验证实，该亚群高分泌一系列促转移细胞因子、显著增强胰腺癌细胞迁移能力，体内共移植模型也验证了CTGF⁺ CAFs能够强力加速PDAC肿瘤生长，是区别于已知LRRC15⁺肌成纤维CAFs和WT1⁺炎性CAFs的独立促癌亚型。
为克服现有抗CTGF单抗FG-3019类药物免疫原性高、生产成本高的固有局限，研究团队通过药物虚拟筛选得到CTGF靶向先导化合物DP，后续对其进行系统性结构修饰后获得最优衍生物QX03-46。研究人员通过SPR、MST、分子对接与位点诱变等一系列生化实验证实QX03-46能够高特异性结合CTGF的IGFBP与VWC结构域，结合位点恰好处于CTGF与TGF-β1的蛋白互作界面附近，可直接破坏二者的复合物形成、阻断下游促纤维化TGF-β信号通路激活，进而显著降低CAFs的胞外基质沉积和致癌性细胞因子分泌，切断CTGF⁺ CAFs与胰腺癌细胞之间的促癌信号串扰。
体内临床前药效评价显示，在CTGF⁺ CAFs联合胰腺癌细胞构建的皮下纤维化移植瘤模型、KPC小鼠原位胰腺癌模型中，QX03-46均展现出显著的抗肿瘤活性与抗纤维化效果，药效与临床一线药物吉西他滨相当，远优于已报道的FG-3019单抗；对对照组和给药组KPC肿瘤开展单细胞转录组分析后发现，QX03-46可显著重编程CAFs的细胞间通讯网络，减少对上皮肿瘤细胞的促增殖信号、同时增强成纤维细胞与T细胞之间的免疫激活性互作，改善肿瘤微环境的免疫抑制状态。在此基础上团队开展的免疫联合治疗实验证实，QX03-46与抗PD-L1单抗联用可大幅提升肿瘤内CD4⁺、CD8⁺效应T细胞浸润比例，显著协同抑制肿瘤生长，二者联合的抗肿瘤效果远优于单药治疗。此外，QX03-46在患者来源类器官（PDO）模型与自发成瘤的KPC小鼠长期给药实验中均展现出优异的治疗响应，能够有效延长携带原位PDAC的模型动物生存期。
综上，该研究精准锁定了CTGF⁺ CAFs这一PDAC关键纤维化驱动亚群，开发了靶向CTGF的小分子抑制剂QX03-46，突破了既往泛CAF靶向策略脱靶效应强、疗效不佳的核心痛点，为PDAC的靶向-免疫联合治疗提供了全新候选分子与坚实的临床前证据支撑。
该研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家自然科学基金、科技部重点研发计划、创新药物研发国家科技重大专项等支持。中国医学科学院药用植物研究所/海军军医大学药学院张卫东教授、上海中医药大学交叉科学研究院/附属曙光医院栾鑫研究员、中国科学院杭州医学研究所覃江江研究员为论文的共同通讯作者；上海中医药大学博士研究生沈逸雯、中国医药工业研究总院孙青龑研究员、复旦大学博士研究生王韫哲、中国医学科学院药用植物研究所田思超助理教授为共同第一作者。
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2535905123
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