2026年5月11日，中国医学科学院基础医学研究所刘德培/陈厚早团队联合四川大学华西第二医院唐小强教授在 Nature Communications 《自然-通讯》杂志发表了题为“ACAD8 deficiency promotes pathological cardiac hypertrophy in response to pressure overload by regulating histone isobutyrylation”（ACAD8缺乏通过调节组蛋白异丁酰化修饰在压力超负荷情况下促进病理性心肌肥厚）的论文。该研究报道了在压力超负荷情况下异丁酰辅酶A脱氢酶（ACAD8）通过调节异丁酰辅酶A和组蛋白异丁酰化修饰水平促进病理性心肌肥厚，为心肌肥厚和心力衰竭的转录调控和治疗提供了新的见解。

病理性心肌肥厚是心力衰竭的关键病理基础，其重要特征为代谢重塑。越来越多的证据表明，支链氨基酸代谢异常是心肌肥厚进展中的重要代谢特征之一。缬氨酸作为支链氨基酸的重要成员，其分解代谢过程与心血管疾病存在潜在关联。临床研究显示，该通路中的关键酶ACAD8基因突变可导致异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（IBDD），患者可能出现心肌病、肌张力低下及发育迟缓等表现，提示ACAD8功能异常与心脏疾病存在潜在关联。

团队发现以ACAD8为代表的缬氨酸相关代谢酶在病理性心肌肥厚的小鼠和人类心脏组织中的表达均显著下降。机制上，ACAD8缺失导致其底物异丁酰辅酶A积累，进而增强组蛋白异丁酰化修饰水平、染色质可及性以及转录因子TEAD2在肥厚相关基因启动子区域的富集。这一机制影响广泛的细胞过程，同时增加了小鼠心脏和心肌细胞对肥厚应激的敏感性。相反，ACAD8过表达抑制异丁酰辅酶A积累和组蛋白异丁酰化，减轻了心肌肥厚和心功能障碍。

该研究发现缬氨酸代谢障碍通过调节表观遗传修饰水平调控心脏肥大基因的转录驱动心脏重构，揭示了组蛋白异丁酰化修饰的重要生理病理功能。该发现为病理性心肌肥厚的发生发展机制提供了新的见解，并从代谢-表观遗传干预路径为心力衰竭等心脏疾病的治疗提供了潜在靶点。

 压力过载下ACAD8缺陷引起病理性心肌肥厚的机制示意图

该研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2025-I2M-KJ-009）和（2021-I2M-1-016）项目的资助。基础医学研究所刘德培、陈厚早教授与四川大学华西第二医院唐小强教授为本文共同通讯作者，基础医学研究所王静怡博士（现就职于江西省人民医院）和博士生赵忻妍为本文共同第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72949-w

供稿：专项处