2024年2月14日，中国医学科学院基础医学研究所彭小忠研究员和舒鹏程副研究员团队在Signal Transduction and Targeted Therapy《信号转导与靶向治疗》杂志上在线发表了题为“Docking protein 6 (DOK6) selectively docks the neurotrophic signaling transduction to restrain peripheral neuropathy”（锚定蛋白DOK6选择性对接神经营养信号抑制周围神经病变）的论文。揭示了DOK6（Docking protein 6）作为选择性介导神经营养信号转导和逆行转运的接头蛋白在维持轴突存活和稳态中的重要作用。
遗传性周围神经病 (inherited peripheral neuropathies, IPNs)是一组由基因突变导致的周围神经系统结构或功能受损的疾病。临床上根据其受累的部位分为不同类型，比如其中最常见的腓骨肌萎缩病(Charcot-MarieTooth disease，CMT)， 又称为遗传性运动感觉性周围神经病。目前对于IPNs病因的了解还比较有限，一方面是还有大量的患者尚未确定致病基因；另一方面该疾病具有高度的遗传异质性，不同基因的缺陷可引起类似的临床症状，其机制尚未明确。这使得相应疾病的认识以及治疗都受到很大的限制。
DOK6是下游酪氨酸激酶(DOK)接头蛋白家族的成员，主要表达于神经系统，但其在体内的作用仍然未知。本研究中发现DOK6是维持PNS轴突功能所必需的分子，Dok6的缺失会导致小鼠出现典型的外周神经病变症状，主要表现为感觉受损、姿势异常、足趾畸形、神经传导受阻和髓鞘发育障碍。此外，外周神经元中特异性敲除Dok6会导致轴突变性，影响轴突逆行运输，并确定DOK6只在某些类型的DRG神经元中特异性表达，但不在PNS的施万细胞（SCs）中表达。本研究还发现DOK6作为关键的接头蛋白，可选择性介导TrkC和Ret并促进NT-Trk神经营养信号转导和逆行运输，通过结合轴突逆向转运蛋白（Dynein）、微管相关蛋白相关（MAP1B、Tau）并影响其磷酸化，并选择性激活下游MAPK-ERK（而非PI3K-AKT, PLCγ等）信号通路，来维持轴突存活和稳态（图1）。该研究还探索了DOK6依赖的神经元信号对于其髓鞘化结构影响的潜在机制。这一发现为遗传性周围神经病变或其他退行性疾病的发病机制和治疗提供了新的线索。
该研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-019，2021-I2M-1-024）、国家自然科学基金（32370883）和脑计划(2021ZD0200902)的资助。中国医学科学院基础医学研究所舒鹏程副研究员和彭小忠研究员为本研究共同通讯作者，博士生郭艳、博士向攀为本文共同第一作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01742-2
