2024年2月15日中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛教授团队在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)《美国科学院院报》在线发表题为“Methyltransferase Setd2 prevents T cell–mediated autoimmunediseases via phospholipid remodeling”（表观修饰酶Setd2靶向磷脂重塑抑制自身免疫炎症）的研究论文。研究报道了表观修饰酶Setd2通过磷脂重塑调控T细胞分化平衡，为T细胞依赖的自身免疫疾病中表观遗传修饰和磷脂代谢重编程之间的交叉调控提供了新的见解。
T细胞功能异常是自身免疫发病的关键介质，目前自身免疫性疾病的发病机制仍不明确，导致临床治疗中缺乏有效的治疗手段。研究表明表观遗传修饰在免疫和炎症过程中起着关键作用，染色质结构和功能的改变可调控T细胞分化。代谢重编程作为决定T细胞功能和命运的关键因素，与肿瘤和自身免疫疾病的发病机制密切相关。因此，协调代谢重编程和表观遗传重塑是调节T细胞功能和分化的关键。然而，表观遗传修饰如何通过代谢重编程调控Th17/Treg细胞平衡仍不清楚。
本研究发现组蛋白H3K36三甲基转移酶Setd2在自身免疫性疾病中低表达，且Setd2通过磷脂重塑过程抑制Th17细胞极化并促进Treg细胞极化。机制方面，Setd2可直接催化磷脂重塑酶Lpcat4基因启动子区发生H3K36me3修饰，上调Lpcat4的转录表达。Lpcat4催化合成的磷脂酰胆碱PC（16:0,18:2）可限制内质网应激和氧化应激反应，这些变化进一步降低了HIF-1α的转录活性，从而抑制Th17并增强Treg的分化能力。在小鼠自身免疫性脑脊髓炎模型中，Setd2敲除小鼠导致Th17/Treg细胞分化失衡，进而加重小鼠神经炎症和脱髓鞘反应，并且体外处理磷脂酰胆碱PC（16:0,18:2）可降低T细胞失衡引起的自身免疫炎症。
总之，我们的研究揭示了磷脂酰胆碱PC（16:0，18:2）先前未确定的作用，并为表观遗传修饰调控的磷脂代谢参与T细胞介导的自身免疫疾病提供了新的见解，增加了表观遗传修饰与磷脂重塑过程交叉调控的认识，并可将Setd2确定为自身免疫性疾病的潜在生物标志物和治疗靶点。
该研究工作得到国家自然科学基金基础科学中心项目（82388201）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-017）等项目的支持。基础医学研究所曹雪涛教授和海军军医大学刘娟教授为论文共同通讯作者，基础医学研究所博士后陈亚丽为论文的第一作者。
论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2314561121
