2024年2月5日，中国医学科学院基础医学研究所王辰、王婧团队和杜文静团队合作在Circulation《循环》发表了“Inactivation of malic enzyme 1 in endothelial cells alleviates pulmonary hypertension”（抑制内皮细胞中苹果酸酶1活性可减轻肺动脉高压）的论文。研究报道了苹果酸酶1（Malicenzyme 1, ME1）在肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）发生发展中的作用，确定了ME1影响内皮细胞腺苷代谢导致PH的新机制,并明确了ME1抑制剂在PH干预中的潜在价值。

PH是指多种因素共同作用导致肺血管结构和/或功能改变，引起肺动脉压力显著增高的肺血管疾病。我国PH患者人数不容小觑，探索PH治疗新策略、新靶点刻不容缓。尽管越来越多的证据表明，能量代谢失调在肺动脉高压的发病机制中发挥重要作用，但其潜在的细胞和分子机制尚未完全阐明。

该研究关注了ME1，它是连接糖酵解和三羧酸循环的关键酶。研究发现，在PH患者和小鼠的肺组织中，ME1蛋白水平和酶活性升高，主要是在血管内皮细胞中。内皮特异性ME1缺失减轻了PH小鼠肺血管重塑和肺动脉高压。ME1抑制促进了内皮细胞中腺苷的产生并激活了腺苷信号转导，从而导致一氧化氮生成的增加和促炎分子表达的减少。抑制ME1通过调节线粒体苹果酸-天冬氨酸-还原型辅酶Ⅰ(Nicotinamide adenine dinucleotide, NADH)穿梭，从而平衡氧化磷酸化和糖酵解，以三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）依赖性方式激活腺苷的产生。通过促进体内腺苷的产生，利用小分子抑制剂抑制ME1可减轻PH的进展。综上，ME1在肺血管内皮细胞中的上调通过负向调节腺苷的产生，进而导致内皮功能失调，在PH的发展过程中起到了重要作用。研究提示在PH治疗上，抑制ME1可作为上调保护性腺苷信号的新型药理学靶点。抑制ME1改善肺动脉高压的相关国内专利已授权。

研究模式图

该研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-049）等项目的资助。基础医学研究所王婧教授、杜文静教授和邢岩江副研究员为论文共同通讯作者，王辰组博士生罗娅、齐先梅和杜文静组博士生张振西为论文的共同第一作者。

论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067579