2026年6月16日，中国医学科学院基础医学研究所王前奔团队联合美国加州大学尔湾分校李蔚团队、美国纽约西奈山伊坎医学院董一洲团队在 Nature Biomedical Engineering 《自然·生物医学工程》发表题为“Programmable mRNA 3′UTR engineering restores MHC-I and overcomes immune evasion in prostate cancer”（可编程 mRNA 3′UTR 工程恢复 MHC-I 表达并克服前列腺癌免疫逃逸）的研究论文。该研究揭示了肿瘤细胞通过 mRNA 3′UTR 异常缩短逃避免疫识别的新机制，并开发了可编程 mRNA 3′UTR 工程技术，为增强前列腺癌免疫治疗反应提供了新的 RNA 靶向策略。
前列腺癌通常被认为是免疫“冷”肿瘤，对免疫检查点治疗反应有限。其中一个重要原因是肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体 I 类分子（MHC-I）表达降低。MHC-I 类似于肿瘤细胞向免疫系统展示异常信号的“身份牌”。当 MHC-I 减少时，CD8⁺ T 细胞难以及时识别和清除肿瘤细胞，肿瘤便更容易发生免疫逃逸。
研究团队发现，除基因突变和表观遗传改变外，肿瘤细胞还可以通过 RNA 加工层面的异常调控来降低抗原呈递。mRNA 的 3′UTR 是调控 mRNA 稳定性和蛋白翻译效率的重要区域。通过选择性多聚腺苷酸化（alternative polyadenylation, APA），肿瘤细胞可使用更靠前的 poly(A) 位点，导致 mRNA 3′UTR 缩短。研究团队分析前列腺癌患者转录组数据发现，在晚期、经过内分泌治疗后仍继续进展的前列腺癌中，存在大量 3′UTR 缩短事件。团队由此提出“驱动型 APA（driver APA）”概念，即在众多 APA 事件中，少数关键事件可能真正推动肿瘤进展和免疫逃逸。
在进一步筛选中，研究团队锁定了SPSB1 3′UTR 缩短这一关键“驱动型 APA”事件。SPSB1 发生 3′UTR 缩短后，其蛋白表达升高。机制研究显示，SPSB1 可与 MHC-I 蛋白结合，并促进 MHC-I 泛素化降解，从而削弱肿瘤细胞的抗原呈递能力，使肿瘤细胞更难被 CD8⁺ T 细胞识别和杀伤。
针对这一机制，研究团队开发了可编程 mRNA 3′UTR CRISPR/dCas13 工程系统（3′UTRCES）。该系统利用向导 RNA 将失去切割活性但保留 RNA 结合能力的 dCas13 蛋白精准引导至目标 mRNA 的近端 poly(A) 位点附近，阻断异常 3′UTR 缩短，促使细胞重新使用远端 poly(A) 位点，从而恢复较长的 3′UTR。实验结果显示，3′UTRCES 靶向 SPSB1 后，可降低 SPSB1 蛋白水平，恢复 MHC-I 表达，并增强肿瘤细胞对 CD8⁺ T 细胞的敏感性。
为验证该策略的体内应用潜力，研究团队进一步将 3′UTRCES 与脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）递送系统结合，在前列腺癌小鼠模型中开展治疗实验。结果显示，LNP 递送的 3′UTRCES 可在肿瘤组织内逆转 SPSB1 3′UTR 缩短，恢复肿瘤细胞表面 MHC-I 表达，增加 CD8⁺ T 细胞浸润和抗肿瘤杀伤功能。更重要的是，LNP-3′UTRCES 能显著增强抗 PD-1 和抗 CTLA-4 免疫检查点治疗的抗肿瘤效果，使原本免疫反应较弱的“冷”肿瘤转向更容易被免疫系统识别和攻击的“热”状态。
可编程 mRNA 3′UTR工程恢复MHC-I抗原呈递并增强前列腺癌免疫治疗反应的机制示意图
本研究提出了一种新的肿瘤免疫逃逸机制：肿瘤细胞可通过mRNA 3′UTR 缩短上调 SPSB1，促进 MHC-I 降解，从而降低抗原呈递并逃避免疫监视。同时，研究建立了可编程调控内源性 mRNA 3′UTR 的 RNA 工程策略，在不改变基因组 DNA 序列的情况下重塑肿瘤细胞的 RNA 调控程序。该工作为理解 APA 在肿瘤免疫逃逸中的作用提供了新视角，也为开发 RNA 靶向治疗和增强免疫治疗反应提供了新的技术路径。
基础医学研究所王前奔教授、加州大学尔湾分校李蔚教授和纽约西奈山伊坎医学院董一洲教授为论文共同通讯作者。王前奔教授实验室前成员 Furong Huang、Fuwen Yuan、Kexin Li，李蔚教授实验室前成员 Ya Cui、Lei Li 和现博士后 Wenbin Ye 为论文共同第一作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01720-9
供稿：基础所
