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进展快报

【医学与健康科技创新工程进展快报第101期】

中国医学科学院医药生物技术研究所李珂团队发现三阴性乳腺癌治疗新靶点

2021年3月24日,中国医学科学院医药生物技术研究所、药物研究所等合作单位在Science Translational Medicine封面发表了“Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability”的论文。研究报道了FGD5(Rho鸟苷酸交换因子家族成员,Faciogenital Dysplasia 5)通过加强EGFR(表皮生长因子受体,Epidermal growth factor receptor)的蛋白稳定性维持基底样乳腺癌(Basal like breast cancer, BLBC)的干细胞样性状,从而促进BLBC的发病、疾病进展和治疗抵抗。

大多数基底样乳腺癌(BLBC)是三阴性乳腺癌(TNBC),而TNBC由于复发率高且缺乏针对性治疗方法,预后较其他乳腺癌亚型差。之前的研究表明,EGFR信号通路在TNBC细胞中异常活化,虽然敲除EGFR能抑制TNBC细胞生长及其侵袭特性,但EGFR靶向抑制剂(吉非替尼、拉帕替尼)在TNBC患者中的临床治疗效果并不理想;而EGFR的表达上调与其基因拷贝数增加无直接关联,提示EGFR的高表达可能与其蛋白降解调节异常相关,因此探究EGFR的稳定性调控机制具有较好的研究前景和重要的研究意义。早期研究表明,FGD5可能是乳腺癌新的预后指标,提示其可能与乳腺癌发病及进展存在密切联系。

我们的研究团队发现FGD5在BLBC组织样本中高表达,且与其不良预后呈正相关。敲除FGD5可抑制BLBC细胞的干细胞样性状、侵袭能力及增殖活性,同时增加化疗药物的敏感性。使用三转基因小鼠模型Fgd5K14;loxpWnt),进一步发现乳腺上皮特异性敲除Fgd5降低BLBC小鼠模型肿瘤发生率,延长该模型小鼠生存周期(图1),且乳腺上皮干细胞的数量和功能。以上结果表明FGD5通过维持肿瘤起始细胞(TICs)的数量以及成瘤能力从而参与BLBC发病和疾病进程。基于以上研究,我们的团队进一步发现BLBC中高表达的FGD5通过与EGFR相互作用并抑制EGFR的泛素化降解,从而促进BLBC细胞增殖活性、侵袭能力和自我更新能力。

之后我们的研究团队筛选到一种可以破坏FGD5-EGFR相互作用的先导物多肽PER3。在动物实验中,先导物多肽PER3显示出比常规化疗更好的抑制BLBC疾病进展的药效活性。本项研究显示,先导物通过阻断FGD5与EGFR相互作用来降低EGFR的蛋白稳定性,具有较好的抑制BLBC发生和发展的成药前景。

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图1. A model of the mechanism of FGD5 in BLBC cells with or without FGD5 deletion.

本项研究不但首次证明FGD5是维持肿瘤起始细胞活性的关键分子,提示其可以作为BLBC亚型乳腺癌的潜在治疗靶点;而且提示进一步研发靶向阻断FGD5与EGFR二者相互作用的先导物多肽可以为基底样乳腺癌(BLBC)的治疗提供新策略。

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-1-007;2016-I2M-1-011;2016-I2M-3-008)等项目的资助。中国医学科学院胡卓伟研究员、李珂副研究员和花芳研究员为论文共同通讯作者,李珂副研究员、博士研究生张婷婷和硕士研究生赵晨曦为论文的共同第一作者。

论文链接:https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb2914