医学与健康科技创新工程

您所在的位置: 首页 - 医学与健康科技创新工程 - 进展快报
进展快报
【医学与健康科技创新工程项目进展快报第132期】

基础医学研究所黄波团队揭开胰腺癌抵御自我消化的谜团

2022316日,中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Nature Cell Biology发表题为“Gasdermin E mediates resistance of pancreatic adenocarcinoma to enzymatic digestion through a YBX1-mucin pathway”的论文,揭开了胰腺癌躲避自我消化的谜团。

胰腺导管腺癌PDAC最主要胰腺癌类型,其发生被认为由炎症所造成。然而,胰腺癌发生初期的炎症成因并不清楚。胰腺细小腺管堵塞促使胰酶从腺管溢出,消化周围自身组织,进而引发炎症,临床急性胰腺炎即是明证,但这引出有关胰腺癌发生的一个关键性问题:极早期的胰腺癌细胞堵塞胰液腺管后,为什么没有被胰酶所消化?

基础医学研究所黄波团队研究发现,作为一类自杀蛋白gasdermin EGSDME分子,通常不在肿瘤细胞内表达,而PDAC细胞高表达GSDME。更为意外的是,GSDME敲除的胰腺癌细胞能够在小鼠皮下生长肿瘤,但在胰脏原位却不长肿瘤。与皮下肿瘤生长不同,胰脏中快速增殖的肿瘤细胞堵塞或破坏了原本排列有序的腺管,腺管中溢出的胰酶会消化周围包括肿瘤细胞在内的各种细胞。在这种充满胰酶的环境中,只有能够抵御胰酶消化的肿瘤细胞才能存活生长,研究发现,正是GSDME帮助胰腺癌抵御了胰酶的消化。进一步研究揭示,GSDME并不直接发挥对胰腺癌细胞的保护,而是通过协助一种被称为Y-box binding protein-1YBX1的蛋白分子进入细胞核,促进胰腺癌细胞大量生成黏蛋白,覆盖在细胞表面,其粘性极强,能够粘住胰酶,从而避免胰酶对癌细胞的消化。

本研究结果揭示GSDME是免疫打孔蛋白,能够介导细胞死亡,胰腺癌细胞却利用它为自身服务,模糊了免疫和非免疫界限;高度纤维化是胰腺癌的典型特征,癌结节阻塞胰腺管腔,胰酶对自身组织消化所引发慢性炎症,可能是纤维化发生、发展的关键因素;激活GSDME的打孔活性或阻断胰酶抵抗的通路是胰腺癌潜在的治疗策略。

12121212.jpg


本研究工作得到了国家自然科学基金(81788101)、科技部重点研发项目2019YFA0801703)和中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-0212021-I2M-1-002)的支持。基础医学研究所黄波教授为本文的通讯作者,助理研究员吕家迪、副研究员刘玉英和博士研究生莫斯棋为本文的共同第一作者。

文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-022-00857-4