2023年11月3日，中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队联合北京大学人民医院的张晓辉教授团队及郑州大学第一附属医院的张毅教授团队在Nature Immunology《自然免疫学》杂志发表了题为“Tumor cell-released kynurenine biases MEP differentiation into megakaryocytes in cancer patients by activating AhR-RUNX1”（肿瘤细胞来源的犬尿氨酸[Kynurenine，Kyn]通过AhR-RUNX1途径诱导巨核红系祖细胞[megakaryocyte–erythroid progenitor cell，MEP]分化偏向巨核细胞）的研究论文。研究报道肿瘤病人体内，芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）能够调控MEP分化朝向巨核细胞，从而使肿瘤患者血小板生成增多，而红细胞产生减少。

贫血和血小板增多是中晚期恶性肿瘤患者常见症状，严重影响病人的治疗和生存质量，甚至直接导致病人死亡。但多年来这一临床现象背后的机制一直未解。血小板和红细胞是从共同的祖细胞MEP分化而来的。而AhR在多种造血干细胞和祖细胞中发挥重要作用。

本研究团队在构建的荷瘤小鼠模型中发现其MEP分化异常，且AhR呈现激活状态。分离MEP进行克隆形成（Colony-Forming Units，CFU）实验，发现MEP更多朝巨核细胞分化。敲除AhR的荷瘤小鼠的红细胞和血小板发育分化无异常。本团队之前的研究表明，肿瘤细胞均上调表达吲哚2,3双加氧酶1（Indoleamine 2,3-Dioxygenase，IDO1），该酶催化色氨酸转变为AHR配体Kyn。而在本研究中进一步发现MEP的分化失衡与肿瘤细胞释放到血液中的Kyn相关。MEP的分化受到一系列转录因子的调控。本研究团队发现AhR能结合巨核细胞分化的转录因子RUNX1的启动子并上调RUNX1的表达。另外Kyn的转运子SLC7A8在荷瘤鼠MEP中上调表达，且受到了AhR的正反馈调节。除此以外，本团队在人源化小鼠及白血病病人骨髓和没有肿瘤侵袭的淋巴瘤病人的骨髓中，对Kyn-AhR-RUNX1调控人MEP巨核系分化进行了验证。

AhR作为肿瘤免疫中的一个关键分子，针对AhR的多个抑制剂正在进行临床试验。本研究工作阐明了AhR在肿瘤相关贫血和血小板增多的关键作用，具有重要理论意义和临床价值。

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021）等项目的资助。基础医学研究所黄波教授和北京大学人民医院的张晓辉教授及郑州大学第一附属医院的张毅教授为论文共同通讯作者，基础医学研究所周力博士后为论文的第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01662-3

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